滋養層細胞疾病

滋養層細胞疾病(Gestational Trophoblastic Disease)
滋養層細胞疾病的定義為：一群妊娠後引起的滋養層細胞增生的疾病。它的盛行率在東南亞及台灣區特別高，約是美洲地區的3-10 倍。滋養層細胞的表現特徵與惡性腫瘤十分類似，如增生迅速，局部侵襲，遠處轉移等。
一般上我們在組織病理學上,將滋養層細胞疾病分為四類：水泡樣胎塊(Hydatidiform Mole)、侵襲性葡萄胎(Invasive Mole)、絨毛癌(Choriocarcinoma)、胎盤處滋養層細胞腫瘤(Placental site trophoblastic tumor)
在臨床上,後三者常因其惡性特性相近,且治療前常無法確定為何種病理形態，而合稱為滋養層細胞腫瘤(Gestational Trophoblastic Tumor, GTT)。這些疾病皆具以下共同的特性：(1) 皆分泌腫瘤標誌 human chorionic gonadotropin (hCG) (2) GTT對於化學治療反應均良好。
流行病學
滋養層細胞疾病的病理
臨床症狀
診斷
臨床分期
治療
追蹤
流行病學
就西方的統計資料而言：水泡樣胎塊(Hydatidiform Mole, HM) 發生率為1：1500，侵襲性葡萄胎(Invasive Mole, IM)1：15, 000（約1/10的HM變為IM），而絨毛癌(Choriocarcinoma)則為1：40,000（約2-3%的HM變為Choriocarcinoma)，而遠東地區為盛行區，據統計發生率可高出3到10倍,在台灣的發生率約為1:120(8/1000)。
有關於危險因子的研究，據統計顯示為以下因素有關：
A. 母親年紀：小於20歲或大於45歲易得。
B. 產次：有人認為高產次罹患率較高，有人認為無關。
C. 社經地位、營養狀況：統計上低社經地位(low socio-economic status)及營養狀況差較易得病。
D. 前次得病，此次亦為高危險群。Molar pregnancy中有 0.5到 2.6%為反覆發作者，且這些病人以後易得侵襲性葡萄胎及絨毛癌。
滋養層細胞疾病的病理
(1) 大體(Gross)
肉眼下見mole,為一顆一顆似一串葡萄的水泡樣構造，其實這就是絨毛(villus)水腫後的結果，這些顆粒狀的絨毛可大至3cm直徑大小。
(2) 顯微構造(Histology)
A. 正常絨毛：Stroma中可見fetal vessel，周圍包著單層的trophoblastic cell layer,且沒有proliferation。
B. 水泡樣胎塊(Hydatidiform Mole)：滋養層細胞(cytotrophoblast 及 syncytiotrophoblast)的增生，stroma的 hydropic change 及 cisterna formation，且找不到fetal vessel。
有關molar pregnancy 與chromosome的關係圖解如圖像
有關complete 及 partial mole 的區分則如附表
C. 侵襲性葡萄胎(Invasive Mole, Destructive Mole, villous choriocarcinoma) ：仍有見絨毛構造，除可見trophoblastic cell增生外，有些已脫離trophoblastic layer，侵入子宮肌層或它處轉移。
D. 絨毛癌(Choriocarcinoma)：絨毛構造已不可見，滋養層細胞侵襲子宮肌層及血管 ，造成遠處轉移及出血、壞死。最常侵犯處為肺、腦、肝、骨盆及陰道等。
E. 胎盤處滋養層細胞腫瘤(Placental site trophoblastic turmor)：類似絨毛癌，但只有一種trophoblastic cell（介於 cytotrophoblast 及 syncytiotrophoblast的細胞）的增生。惡性度較小，較少出血及壞死，hCG level也較低，此類腫瘤治療以手術為主。
臨床症狀
(1) 水泡樣胎塊
A. 出血：在6至16週間，超過95%的病人會出血，併伴隨著輕度的 DIC。
B. 妊娠毒血症或子癲前症的病徵：在16週即出現。
C. 妊娠劇吐(hyperemesis)：約1/4病人出現，與hCG增加有關。
D. 子宮增大，與週數不符（約50％），另外有15％病人會有卵巢腫大(Bilateral theca lutein cyst)。
E. 聽不到胎音，摸不到fetal part。當然partial mole會例外。
F. 有時出現hyperthyroidism的症狀。因為hCG似TSH，有微弱刺激甲狀腺的作用。
G. 水泡樣胎塊自陰道掉出，可作此病的診斷。
H. 貧血，呼吸困難(可能因trophoblastic cell的肺部栓塞)。
(2) 滋養層細胞腫瘤(GTT，即Invasive Mole及Choriocarcinoma)。
A. 在Molar pregnancy排空後，或正常懷孕後的持續性子宮出血。
B. Uterine perforation後的症兆：腹痛、血便....等。
C. 病變轉移症兆：咳血、頭痛、seizure...
D. 在Hydatidiform mole排空後，若子宮仍持續長大，形狀不均勻 (irregular contour)，或兩側卵巢仍腫大，要強烈懷疑。
診斷
(1) 超音波：可以看見水泡樣胎塊特徵的〝暴風雪(snow-storm)〞圖形 。
(2) 血中hCG濃度，異常的高，在14週前已超出1000 IU/ml。但有1/3 的case要重覆測才可下診斷。另外雙胞胎妊娠hCG濃度也會高。
(3) 尿中hCG分析：較不精確，但容易做 。
(4) 病理診斷：有時自陰道排出胎塊可得診斷。或作子宮內搔括，轉移病變處切片亦可診斷GTT。
臨床分期
(1) FIGO分期法(1982)：
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期別 定義
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Ⅰ 腫瘤只有在子宮內
Ⅱ 腫瘤擴展兩側adnexa
Ⅲ 腫瘤侵犯到肺
Ⅳ 其它處之遠處轉移
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以上系統少人使用。
(2) 依預後之臨床分類： 分轉移、非轉移二群。轉移群再區分低危險及高危險者。此為美國及歐洲系統使用。
(3) WHO預後Scoring系統
(4) NTUH所提的Scoring System： 歐陽教授等於1987年所發表(J Obs Gyn ROC 26: 67-78.1987)的Scoring系統，經統計確比其它system還要能預測是否用MTx化療可奏效否、及預測預後(見 JObs Gyn ROC 27:176-187, 1987, 陳瑞堅等)，現為國內通行的分期版本。
治療
(1) 水泡樣胎塊：
A. Evacuation: Suction currettage或hysterectomy。
B. 化療：約85％病人經evacution可治愈。只有15％左右會持續病症或惡性變化。而以下則為化療的適應症：
a. 排空後連三次測hCG不降。
b. hCG有升高趨勢。
c. 排空後四週hCG大於20,000 IU/ml。
d. 排空後6個月，血中hCG仍可測得到。
e. 有轉移(metastasis)證據。
f. 病理結果為絨毛癌。
(2) 滋養層細胞腫瘤：對於非轉移群可考慮做子宮切除加上 single agent chemotherapy來治療。但在台大一般皆依歐陽教授等所提出的預後評分系統給予最適當的化療處置。
A. Low Risk Patients (Score <=120)：最普遍的，就是single agent therapy，使用methotrexateMTx)和folinic acid(FA)的 rescue(解救)，用法，C/T的course間interval為 6 days。
假如對 MTx 過敏，則改用actinomycin D 0.5mg/day Ⅳ on days 1-5。若對MTx的C/T已友resistence，應改為actinomycm D 的protocal 或higher risk regimen。
B. Medium Risk Patient (Score 130-170)：，使用ABCBABCB......，當發現resistence 時，course D 可加入。
C. High Risk Patient (Score ≧ 180)：使用EMA/CO protocaol。 ，course 1與2交替應，間隔6天。
使用MTx時常出現stomatits(口舌炎)，EMA/CO regimen還會促使alopecia,leukopenia及thrombocytopenia等。當WBC降至3000 或血小板降至10萬以下，化療應暫停。
追蹤
(1) 何時才算complete remission,或何時才可停止化療? 一般能仍眾說紛云, 有些作者等C/T至beta hCG降至5以下, 再以最後斜率外插, 求得何時beta hCG可達0之點(因目前大多數center之beta hCG 只能測至5),來決定再作幾次C/T;另一派則等beta hCG降至5 (有些 center 以0.5為準), 若為choriocarcinoma作5 次C/T, 若invasive mole則再作3至4次C/T, 如此再發率小於5% ;或low risk者再C/T 1-2次,而medium or high risk者再C/T 2次以上。
(2) 最初hCG血降至正常後，起先6個月每月抽一次，再來6個月每2月抽一次，第二年中每3個月抽一次，若數值一直正常，則以後每 6個月追蹤一次hCG值。
(3) 治療完最初一年應避孕，可使用barrier method(保險套)。至於避孕藥的使用，則仍有爭議，避孕器則不當用（因裝置不適出血易與腫瘤再發出血混淆）。
(4) 下次懷孕時，初期即應作超音波以排除再發可能，並6週追蹤一次hCG data。http://ntuh.mc.ntu.edu.tw/obgy/cd/Gyn/Gyn_016.html